Donnerstag , 09.November 2006
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MEDMIX 11/2006: EU-Zulassung für Sorafenib (Nexavar®)
Der innovative Multi-Kinase-Inhibitor Sorafenib (Nexavar®) mit seinem dualen Wirkprinzip der Antiproliferation und Antiangiogenese gibt Anlass zur Hoffnung bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (mRCC). Der Tumor gilt im fortgeschrittenen Stadium als unheilbar und die bisherigen Standardtherapien zeigen kaum Nutzen. Seit über zehn Jahren steht nun mit Sorafenib eine neue Behandlungsoption des mRCC zur Verfügung, was nach der EU-Zulassung der EMEA im Rahmen des Nexavar® Launch Events am 14.10.2006 im Wiener Uniqa-Tower gefeiert wurde. Wie die Vortragenden Dr. Dimitris Voliotis, Global Clinical Development, Therapeutic Area Oncology von Bayer HealthCare, Tim Eisen der University of Cambridge und Priv.-Doz. Dr. D. Strumberg, Medizinische Klinik III, Marienhospital Herne Ruhr-Universität Bochum, zeigten, blockiert das orale Sorafenib mehrere Kinase-Klassen bzw. Signalkaskaden: Serin/Threonin-Kinasen wie Raf (Raf/MEK/ERK-Kaskade) werden ebenso gehemmt wie einige Rezeptor-Tyrosinkinasen zu denen VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-b, Flt-3, c-Kit und RET zählen, die für die Tumorprogression und Angiogenese verantwortlich sind.
Erfolgversprechende Studienergebnisse
Phase-II Studien zu Sorafenib bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom zeigten bereits ein progressionsfreies Überleben von 24 Wochen im Gegensatz zu 6 Wochen unter Placebo. Besonders der Einsatz von Sorafenib als First-Line Therapie hatte positive Effekte: Bei 75% der Patienten waren positive klinische Effekte feststellbar und das progressionfreie Überleben lag sogar bei 40 Wochen.
Die Phase-III Studie TARGET (Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial) an 903 Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom und fehlgeschlagener vorangegangener systemischer Therapie ergab bei 84% der mit Sorafenib Behandelten (vs. 55% unter Placebo) – unabhängig von Alter und vorangegangener Zytokintherapie – einen klinischen Nutzen. Bei 74% (vs. 53% unter Placebo) konnte eine Krankheitsstabilisierung erreicht werden. Des Weiteren verdoppelte sich das progressionsfreie Intervall von 12 Wochen unter Placebo auf 24 Wochen unter Sorafenib und das Gesamtüberleben zeigte eine 39%ige Verbesserung. Zusätzlich konnte Sorafenib auch signifikant die Inzidenz von ZNS-Metastasen bei mRCC reduzieren.
Auch das Crossover von Patienten aus der initialen Placebogruppe zur Gruppe mit Sorafenib ließ deutlich positive Effekte auf die Lebensqualität und das progressionsfreie Überleben erkennen. Das Gesamtüberleben verbesserte sich nach dem Gruppenwechsel um 30%.
Bessere Verträglichkeit
Insgesamt ist die Verträglichkeit von selektiven »targeted therapies«-Wirkstoffen besser als von herkömmlichen Zytostatika, dementsprechend gering sind auch die Nebenwirkungen von Sorafenib. Am häufigsten treten das Hand-Fuß-Syndrom, Diarrhoe und Hypertonie auf, welche allerdings gut therapierbar sind.
Die bei zytostatischen Therapien häufigen Nebenwirkungen Fatigue oder Haarausfall mit schwerer Beeinträchtungung der Lebensqualität sind unter Sorafenib deutlich seltener und meist sehr schwach ausgeprägt.
Sorafenib bei hepatozellulärem Karzinom
Der besonders aggressive Tumor der Leber wird meist in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert und hat bei Inoperabilität eine schlechte Prognose. An der Tumorentstehung sind meist eine Dysregulation der Raf/ MEK/ ERK-Signalkaskade und eine gesteigerte VEGFR-Expression entscheidend beteiligt, die durch den Multi-Kinase-Inhibitor Sorafenib gehemmt werden. Grundlage der derzeit laufenden Phase-III Studien sind Phase-II Ergebnisse, die ein gutes Ansprechen und eine Krankheitsstabilisierung über mindestens vier Monate bei 43,1% der Patienten zeigten. Das Gesamtüberleben war mit 9,2 Monaten deutlich verlängert. Besonders jene Patienten mit hepatozellulären Karzinom (HCC) mit hoher Aktivität der Raf-1-Kinase erlebten eine signifikante Verlängerung der progressionsfreien Zeit.
Sorafenib bei Malignem Melanom
Sprechen Patienten mit Malignem Melanom nicht auf eine konventionelle Chemotherapie an, könnte Sorafenib eine aussichtsreiche Therapieoption sein. Bei 60% von im Rahmen einer Studie entnommenen Biopsien konnten RAF-Mutationen nachgewiesen werden, was vermuten lässt, dass Sorafenib bei etwa zwei Drittel der Melanom-Patienten wirksam sein könnte. Studienergebnisse zur Kombinationstherapie von Sorafenib mit Carboplatin/ Paclitaxel zeigten bei 26% der Patienten mit Malignem Melanom partielle Remissionen und bei 58% eine Krankheitsstabilisierung, das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 8,8 Monate.
Sorafenib bei NSCLC
Vorläufige Daten von Monotherapie-Studien zu Sorafenib beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) sind vielversprechend: Bei 59% der ausschließlich mit Sorafenib therapierten Patienten, die 1 bis 2 vorhergehende Therapieregime erhalten hatten, stabilisierte sich die Krankheit und bei 29% verkleinerte sich die Tumormasse. Das mittlere progressionsfreie Überleben lag bei 11,9 Wochen, das mittlere Gesamtüberleben bei 29,3 Wochen. Auch Kombinationen wurde untersucht: Eine Phase-I Studie zur Kombination von Sorafenib mit Gefitinib zeigte bei 63% der untersuchten Patienten eine Kranheitsstabilisierung und ein mittleres progressionsfreie Überleben von 18 Wochen. Eine Phase-III Studie zu Sorafenib/Carboplatin/Placlitaxel wird derzeit durchgeführt.
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